인 실리코 기반 CiPA 심장독성 예측 플랫폼

인 실리코 기반 심장독성 예측의 새로운 표준, CiPA

심장독성(cardiotoxicity), 특히 부정맥(torsade de pointes, TdP)은 신약 개발 단계에서 종종 심각한 리스크 요인으로 작용한다. 기존에는 hERG 채널 억제 실험과 QT 간격 연장 관찰을 중심으로 평가했지만, 과민 감도(over-sensitive) 문제로 실제 리스크를 제대로 포착하지 못하는 한계가 있다. 이러한 한계를 극복하기 위해 FDA 주도로 다국적 산업·학계·규제기관이 참여한 CiPA  (Comp rehensive in vitro Proarrhythmia Assay) 프로젝트는 인공 심장세포(hiPSC-CM) 실험과 In Silico 심전기 모델을 결합한 독성 예측 플랫폼을 개발했다. 단순히 심장 전기 신호에서 QT 간격(심전도에서 심실 재분극까지의 시간) 연장을 측정하는 기존 방식에서 벗어나, 전압 개폐 이온 채널(VGIC, Voltage-Gated Ion Channels) 상에서 약물이 미치는 영향을 보다 정밀하게 분석할 수있게 되었다. 특히 신약 개발 초기에 정밀한 심장독성 리스크 평가를 가능하게 하는 ‘디지털 전임상’의 대표 사례라 할 수 있다. 이로 인해 제약사들은 개발 초기부터 리스크가 큰 물질을 걸러낼 수 있어 비용을 절감하고 개발 성공률을 높일 수 있는 전략적 기반을 마련하고 있다.

세 가지 핵심 자료 결합 구조

CiPA는 크게 세 축으로 구성된다.

1. 이온 채널 패널 (In Vitro assay): 심장 세포에서 주요 역할을 하는 여러 이온 채널에 대한 약물 효과를 실험적으로 측정하며, 이는 기존 hERG 채널 단일 실험보다 정밀도가 높다.
2. In Silico action potential 모델: O’Hara-Rudy와 같은 수학적 전기생리학 모델에 위 실험 결과를 통합하여, 심근세포에서의 전기 신호 변화(APD, 재분극 지연 등)를 정량적으로 예측한다.
3. hiPSC-CM 검증: 인간 유도 줄기세포에서 분화된 심근세포를 활용해, 실제 세포 수준에서 약물의 심장 반응을 측정하고 In Silico 예측 결과를 교차 검증한다.

이 세 가지 자료는 독립적으로도 의미 있지만, 상호 보완적이기에 보다 정교하고 신뢰도 높은 예측이 가능해 질 수있다. 특히 세포 수준 실험과 모델링을 병행함으로써, 부정맥 발생 가능성을 보다 조기에 감지할 수 있다.

FDA 공식 인정과 규제환경 변화

CiPA는 미국 FDA가 2013년부터 ICH-S7B/E14 가이드라인을 보완하고자 추진한 규제 과학 프로젝트의 일환이다. 기존의 QT 연장 여부만으로는 정확한 부정맥 발생 예측이 어려웠기 때문에, 보다 생리학적 기반의 시스템이 필요했다. CiPA는 단순한 예측을 넘어, 실제 임상에서 위험성을 입증할 수 있는 수준까지 검증되었다. FDA는 2018년 HESI-CSRC 학술회의에서 Torsade Metric Score (qNET)를 심장 리스크의 정량적 지표로 공식 채택했고, 이 결과는 이후 가이드라인에도 반영되었다. 2022년에는 ICH WG가 CiPA 기반 평가 결과를 정식 승인 문서에 포함할 수 있는 내용을 명시함으로써, 인 실리코 예측 결과가 실제 허가 심사의 일부로 평가되었다.  이는 글로벌 규제기관이 디지털 시뮬레이션 기반 독성 예측을 점차 제도권에서 검토 대상이 되고 있음을 알 수있다

인 실리코 시뮬레이션 : 임상 데이터와의 일치성 검증

CiPA의 신뢰성은 다양한 임상 약물에 대한 정량적 분석을 통해 검증되어왔다. Blinova et al. (2016) 연구에서는 14개 부정맥 유발 약물 중 10개 약물의 부정맥 리스크가 CiPA 플랫폼을 통해 정확히 예측됨을 보여주었다. Colatsky et al. (2016) 리뷰는 CiPA의 In Silico 시뮬레이션 결과가 실제 임상에서 나타난 심전도 지표와 높은 상관성을 가진다고 보고했다. 최근에는 리도카인(lidocaine) 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide)등 다양한 계열 약물을 대상으로 한 hiPSC-CM + In Silico 병합 실험이 진행되었으며, 해당 실험에서 예측된 심장 반응은 실제 임상 반응과 유사하게 나타났다. 이로써 CiPA는 단순 이론적 도구가 아닌, 실제 임상과 연결되는 강력한 검증 수단으로 자리 잡고 있다. 

CiPA의 전략적 중요성으로서의 인 실리코 

CiPA는 단순한 실험기반 독성 평가를 넘어, 디지털 기술이 어떻게 임상시험에 이용될 수있는 지 보여주는 사례다. 실험실 수준에서의 전기생리 데이터는 In Silico 모델을 통해 정량화되고, 이 결과는 규제자료로 활용된다. 특히 미국 FDA는 Q&A 형식의 문서에서 CiPA 기반 시뮬레이션 결과를 독성 심사의 참고자료로 인정한 바 있으며, 이는 인 실리코 임상시험이 허가 환경에서 실질적 영향을 줄 수 있다는 강력한 자료이다. 국내외 제약사들은 이러한 모델을 활용해 신약 후보물질의 우선순위를 조기 설정하거나, 심장 리스크가 높은 화합물을 사전에 제거할 수 있다. 향후 간독성, 신장독성 등 타 장기 독성 분야로도 응용이 확장될 것으로 예상되며, 규제와 기술의 경계를 넘나드는 새로운 의약개발 전략으로 자리매김할 것이다.